绘制自闭症谱系障碍（ASD）相关蛋白质相互作用网络显示，尽管ASD风险基因具有高度遗传异质性，它们仍可汇聚于共享蛋白质网络，而疾病相关突变能够重塑这些相互作用，导致常见神经发育障碍，并可提供新的治疗靶点。研究人员利用亲和纯化-质谱技术，绘制了100种高置信度ASD风险蛋白和54种源于患者的错义突变所涉及的蛋白质相互作用图谱，构建了包含1800多种相互作用的ASD蛋白质-蛋白质相互作用网络，其中87%此前未见报道。该网络在兴奋性谱系神经祖细胞中富集，并显示多种ASD风险蛋白汇聚于共享蛋白复合物，包括此前尚未明确其作用的DCAF7-DYRK1A-KIAA0232复合物；破坏这一复合物会损害祖细胞增殖，并导致体内前脑体积减小。源于患者的突变还经常导致蛋白质相互作用发生趋同性重塑：例如，不同的FOXP1突变均可削弱FOXP1与FOXP4之间的物理相互作用，使FOXP4发生功能获得性改变并重新分布至异常的基因组靶点。在人类前脑类器官中，这种生化层面的相互作用重塑导致皮质神经元过早分化和神经活动改变；而在FOXP1突变背景下删除FOXP4能够挽救这些神经发育缺陷，提示这种被重塑的蛋白质相互作用可能参与了突变表型的形成。总之，这些发现提出了ASD分子趋同的双层模型：正常状态下通过共享的蛋白质相互作用网络实现趋同，而突变状态则通过蛋白质相互作用重塑所产生的反复出现的功能后果实现趋同，并为系统研究自闭症蛋白质组、筛选潜在可药物靶向的蛋白质界面以及开发旨在恢复正常神经发育轨迹的精准治疗策略提供了可扩展框架。来源：https://www.science.org/
